抑郁症是当下高发的神经精神疾病，致病机制一直是学界研究的重点与难点。科学界普遍认为，大脑突触可塑性紊乱是抑郁症发生发展十分关键的生物学原因，搞懂它背后的分子调控逻辑，对揭开抑郁症的发病谜团意义重大。

研究成果

揭示情绪调控新机制

近日，深圳理工大学生命健康学院副教授周涛团队，联合浙江大学崔一卉团队，在Molecular Psychiatry上发表研究成果。该研究揭示了YTHDF1调控前扣带皮层（ACC）神经元突触功能和焦虑抑郁样行为的新机制，发现YTHDF1通过促进m⁶A修饰的Cap1 mRNA翻译，维持CAP1蛋白水平及肌动蛋白动态平衡，从而调控ACC神经元的突触结构与功能，并影响个体对应激和疼痛的敏感性。

该研究进一步将m⁶A表观转录组调控与神经元肌动蛋白骨架重塑、突触可塑性及情绪障碍联系起来，为理解抑郁症的分子机制提供了新的研究视角。

论文上线截图

研究背景

抑郁症与m⁶A调控

抑郁症是一类严重影响人类身心健康的神经精神疾病，其发病机制极其复杂。大量研究表明，突触可塑性异常是抑郁症发生发展的重要神经生物学基础，深入解析其分子调控机制对于理解抑郁症的病理进程具有重要意义。

近年来，表观转录组调控被认为是影响神经功能和突触可塑性的重要机制，其中m⁶ARNA甲基化在脑组织中高度富集，参与神经发育、突触功能及学习记忆等过程。已有研究发现，m⁶A修饰相关蛋白（如FTO、ALKBH5等）在抑郁症患者外周血及特定脑区中存在异常表达，提示m⁶A调控通路可能参与抑郁症的病理进程。

YTHDF1作为m⁶A关键识别蛋白，可促进有m⁶A修饰的mRNA翻译，并参与学习记忆等神经功能。然而，其在抑郁症中的作用及其对抑郁状态下突触可塑性异常的调控机制仍不清楚。

研究方法

团队带来这些新发现

研究团队此前的工作发现，m⁶A识别蛋白YTHDF1能够促进神经元中m⁶A修饰RNA的翻译，并参与突触传递及学习记忆等脑功能调控（Shi et al.,Nature, 2018）。

基于此，本研究进一步聚焦YTHDF1在情绪障碍中的作用，通过构建YTHDF1基因敲除小鼠，结合多种不同的应激方式、行为学、电生理、多组学测序（RNA-seq、m⁶A-seq、RIP-seq、Proteomic等）技术和生化分析，解析了YTHDF1参与情绪障碍的神经生物学机制。

研究新发现

发现一

YTHDF1缺失增加小鼠对急性社交挫败应激和疼痛的敏感性，并诱发焦虑抑郁样行为；

发现二

YTHDF1缺失导致ACC神经元突触结构和功能异常，并伴随神经元活动增强；

发现三

多组学分析鉴定CAP1为YTHDF1调控突触功能的重要下游靶标；

发现四

YTHDF1-CAP1通路存在关键的早期发育窗口，并参与成年期情绪障碍表型的形成；

发现五

在刚出生的YTHDF1缺失小鼠ACC中重新表达CAP1，可改善急性社会挫败应激诱导的运动迟缓和焦虑样行为。

这些结果共同表明，YTHDF1通过促进m⁶A修饰的Cap1 mRNA翻译，调控CAP1介导的肌动蛋白周转和突触可塑性，从而参与应激易感性及焦虑抑郁样行为的形成。

分子机制示意图：在正常情况下，YTHDF1识别m⁶A修饰的Cap1 mRNA并促进其翻译，维持CAP1蛋白水平及肌动蛋白动态周转，从而保持ACC神经元突触结构和功能稳态。YTHDF1缺失后，CAP1表达下降，导致F-actin异常积累、树突棘结构及兴奋性突触传递异常，最终增加疼痛和社会应激敏感性，并促进焦虑抑郁样行为。

研究价值

研究成果有什么价值？

本研究从表观转录组调控、肌动蛋白细胞骨架动态、突触结构与功能及动物行为等多个层面，揭示了YTHDF1通过调控CAP1表达及肌动蛋白动态平衡影响突触可塑性并参与抑郁相关行为的分子机制，拓展了对m⁶A识别蛋白YTHDF1参与抑郁相关病理过程的认识，有望为抑郁相关疾病的机制研究及潜在干预策略探索提供新的研究靶点。

深圳理工大学生命健康学院副教授周涛、科研助理教授周喜丹（现为深圳医学科学院副研究员），以及浙江大学教授崔一卉（现为中国科学院昆明动物研究所研究员）为该论文的共同通讯作者；周喜丹、研究学者李思和浙江大学博士生郭沉为论文的共同第一作者。

该研究在广东省重点领域研发计划、深圳市医学研究专项资金、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新计划、云南省基础研究项目等经费的资助下完成。

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