7月10日，深圳理工大学药学院长聘副教授殷勤团队在权威期刊Journal of the American Chemical Society发布重要成果。团队创新性开发出基于动态动力学拆分（DKR）的吡啶直接不对称氢化新策略，攻克了传统吡啶氢化反应底物需预活化、结构单一、立体选择性难控等行业瓶颈，高效构筑同时含环内、环外相邻手性中心的高附加值手性哌啶骨架，拓展了哌啶类骨架的三维化学空间，就像为药物合成发明了一种 “万能塑形模具”，为以哌啶为核心药效团的药物研发提供了创新合成方法与物质基础。

论文上线截图

研究内容示意图

Q

为什么哌啶骨架对制药至关重要？

含氮杂环是现代小分子药物的核心骨架。据统计，超80%的FDA获批上市药物均含有氮杂环结构，其中吡啶与哌啶是出现频次最高的两类母核结构，广泛存在于抗炎、抗肿瘤、神经类等重磅药物中。

A

随着新药研发迭代升级，行业主流研发理念从传统二维平面扁平分子，转向三维立体、sp³碳富集的饱和杂环分子，也就是“逃离扁平分子”研发策略。我们可以把药物分子比作匹配人体蛋白靶点的钥匙，平面分子如同一张薄纸片，和体内蛋白锁孔贴合度差，药效弱还容易产生副作用；而三维手性哌啶分子是凹凸的立体钥匙，能严丝合缝卡进生物靶标，靶向精准、副作用更低，是研发新一代特效药的绝佳原料。其中，同时带有环内、环外邻位双手性中心的哌啶结构，是盐酸右哌甲酯、甲氟喹、利米特罗等多款临床药物的核心片段，具备优异的成药潜力。

然而，长期以来，这类复杂手性哌啶的合成非常繁琐：

传统路线需要多步连续反应，流程冗长、费时费力、原料损耗大；

很难精准控制分子立体构型；

用吡啶做原料时，必须提前进行底物预活化，能适配的底物非常有限，拖慢新药研发速度（如下图）。

含有连续手性哌啶骨架的药物分子

创新DKR策略

突破传统合成技术瓶颈

殷勤课题组长期以便宜、易得的氮杂芳香化合物为起始原料，结合动态动力学氢化或连续氢化策略，持续拓展手性氮杂环的合成新方法、新骨架。在前期吲哚、喹啉不对称还原转化系列成果的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5081; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 4239; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 18197.），团队进一步突破惰性吡啶氢化难题，开发了无需底物预活化、条件简洁、普适性广的铱催化动态动力学氢化新体系。

该技术核心创新在于利用反应体系原位生成的碘化氢，无需额外添加，瞬时活化稳定性极强的吡啶芳香环，大幅降低其反应门槛，同时解决了吡啶环难还原、金属催化剂易中毒、多手性中心难控制三大核心难题。相较于传统方法，新策略无需复杂预处理、无需保护基团，只需一步即可高效构建过去很难合成的邻位双手性哌啶化合物。

本次研究成果具备三大核心优势：

一

底物普适性广，立体控制效果极佳

该催化体系兼容性极强，涵盖芳基、杂芳基、烷基、酯类、生物活性修饰基团等各类取代底物，团队已经用它成功合成50多种不同结构的手性哌啶。产物普遍具备极高的立体选择性，对映选择性最高超99%ee，非对映选择性普遍超20:1dr，能够精准构筑结构多样的双手性哌啶骨架，极大丰富了哌啶化合物的化学空间（如下图）。

代表性例子

二

机理清晰，绿色反应，操作简单

团队通过氘代标记实验、控制实验系统阐明了反应机理：吡啶会分步还原，反应中间产物可以快速互相转化，依靠动态动力学拆分机制，实现立体专一性还原，从而解释了反应优异的立体控制能力。整套反应操作简便，副产物很少，符合现在绿色、低碳的化工合成要求。

三

落地实用性强，可快速赋能对应领域

该方法可大幅简化多种临床药物、先导分子的制备流程，例如，大大缩短了GlyT1抑制剂、盐酸右哌甲酯等药物关键中间体的合成步骤。同时，合成的手性哌啶产物可快速衍生为新型手性配体、有机小分子催化剂，在不对称催化合成领域具备广阔的应用前景（如下图）。

合成应用

本次研究是殷勤团队在手性氮杂环不对称催化合成领域的又一标志性成果，进一步完善了团队基于动态动力学拆分的氮杂芳烃转化体系。该策略打破了传统吡啶氢化的结构局限，为复杂多手性哌啶类药物骨架的高效合成提供了新方案。未来，团队将继续拓展该催化体系的应用场景，持续开发更多新型三维手性氮杂环骨架，开发更多绿色低成本的药物中间体合成技术，为创新药研发提供更多新型合成工具与实体分子。

深圳理工大学药学院科研助理教授聂志文为论文第一作者，药学院长聘副教授殷勤为唯一通讯作者，深圳理工大学为唯一通讯单位。

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