自身免疫性疾病，通俗来说就是免疫系统“敌我不分”，攻击自身正常组织，导致长期慢性炎症和不可逆的器官损伤。目前临床常用的治疗自身免疫性疾病的药物，虽然能在一定程度上控制病情，但普遍存在总体疗效有限、病情易复发、长期用药副作用较显著等问题。调节性T细胞（Treg）是维持机体免疫稳态、抑制异常免疫反应的核心细胞，如何提升Treg功能、实现精准免疫调控，已成为自身免疫性疾病治疗领域亟待解决的重要科学问题。

近日，深圳理工大学药学院讲席教授潘璠联合北京大学深圳医院风湿免疫科主任王庆文团队，在国际权威期刊Molecular Therapy发表最新研究成果，首次揭示了神经突蛋白Neuritin（简称NRN）通过特异性结合大麻素受体CB2，调控Treg免疫耐受的全新分子机制，为类风湿关节炎、炎症性肠炎、银屑病等自身免疫性炎症疾病提供全新干预策略。

论文上线截图

研究团队先对类风湿关节炎患者临床样本开展分析，发现患者体内NRN表达水平显著降低，且与疾病活动度呈负相关。细胞实验显示，NRN在Treg细胞中高表达，细胞分化越成熟，NRN表达越高，初步说明NRN参与Treg细胞功能调控。

RA患者外周血及胶原诱导类风湿关节炎（CIA）小鼠关节中NRN含量均降低

为验证该蛋白的体内作用，研究人员构建T细胞特异性缺失NRN的基因敲除小鼠，在炎症性肠炎模型中，敲除小鼠肠炎发病症状加重，肠道组织损伤明显加剧，进一步发现肠道中保护性Treg细胞数量下降，促炎Th1、Th17细胞大量增殖，研究结果表面NRN是维持机体免疫耐受的关键分子。

T细胞特异性敲除Nrn小鼠肠炎症状加重

为验证NRN的作用通路，研究团队综合质谱鉴定、免疫共沉淀、蛋白组学、AlphaFold蛋白结构预测等多重实验手段，首次证实NRN可特异性结合大麻素受体CB2，二者依靠关键氨基酸位点形成稳定互作，激活下游免疫抑制信号，且NRN不结合CB1受体，具备靶向特异性优势。

Nrn和大麻素受体CB2之间存在相互作用

为评估NRN的临床转化潜力，研究团队在DSS诱导结肠炎、胶原诱导类风湿关节炎、咪喹莫特诱导银屑病三类动物模型中注射外源性NRN蛋白。结果显示，外源NRN可促进Treg增殖、增强其免疫抑制能力，抑制促炎Th17细胞过度活化，有效缓解各类模型的组织炎症损伤。研究同步设置CB2受体全身敲除小鼠对照，该组小鼠使用NRN干预后肠炎症状无明显改善，反向证明CB2是NRN发挥治疗效果的核心分子基础。

本次研究兼具基础理论与临床应用双重价值。研究成果不仅完善了Treg细胞免疫耐受调控理论，解析了全新免疫调控通路，也证实NRN具备药物开发潜力，能够弥补现有自身免疫病治疗疗效弱、副作用大的短板，有望成为未来自身免疫疾病精准治疗的重要方向。

外源Nrn蛋白干预可缓解多种自身免疫性疾病的发病症状

Nrn蛋白干预无法缓解CB2敲除小鼠肠炎症状

深圳理工大学药学院讲席教授潘璠、北京大学深圳医院风湿免疫科主任王庆文为文章的共同通讯作者。四川大学华西第二医院魏萍博士、深圳理工大学药学院张凯敏博士后、北京大学深圳医院虎义平博士和高旭博士为文章的共同第一作者。

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