肝纤维化

是多种慢性肝病进展过程中的

共同病理改变

其特征为细胞外基质过度沉积

最终可导致肝硬化甚至肝癌

目前，全球范围内仍缺乏针对

肝纤维化的特效治疗药物

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近日，深圳理工大学合成生物学院杰出教授周兵团队在Cell Reports发表最新研究成果。该研究首次系统证实：ZIP金属转运蛋白家族成员SLC39A11（ZIP11）并非传统认知中的锌离子通道，而是定位在内质网/高尔基体（ER/Golgi）膜上的多功能金属转运体。研究揭示了ZIP11通过调控ER/Golgi区室的锰、铁转运，维持细胞内锰、铁金属离子稳态，并与另一种蛋白ZIP13协同调控该细胞器内铁离子水平，从而起到抑制肝纤维化的作用，为这类疾病提供了潜在的治疗新靶点。

论文上线截图

细胞内各类金属离子并非随机分布，其空间分布依靠多种转运蛋白精准调控。ZIP蛋白家族中，ZIP7、ZIP9、ZIP11、ZIP13均属于进化高度保守的成员。该团队前期研究发现，ZIP13具有将细胞质中的铁向ER/Golgi转运的功能。但ZIP11的生理功能，以及它在细胞器金属稳态、疾病进程中的作用尚不明确。同时，肝纤维化病理微环境下会出现ER/Golgi铁异常蓄积的现象，一直缺少可靶向干预的分子靶点。针对上述问题，研究团队开展本次研究。

生理状态下，SLC39A11/ZIP11对细胞锰代谢的调控

研究结果表明

ZIP11主要定位于ER/Golgi膜上。在正常生理条件下，ZIP11将细胞质中的Mn²⁺泵入ER/Golgi腔，维持锰的区室化稳态；在肝纤维化这类病理应激状态下，它又能够将ER/Golgi中异常累积的Fe²⁺逆向外排至细胞质，以此缓解细胞器铁过载带来的毒性损伤。当ZIP11缺失时，ER/Golgi内的锰含量会显著下降，细胞也会对外源锰的毒性变得更为敏感。进一步实验证实，ZIP11与已知的高尔基锰转运蛋白TMEM165存在功能协同关系，二者共同构筑分泌通路中锰离子浓度的“安全缓冲网络”。

正常生理状态下，ZIP11对细胞铁代谢几乎不产生明显影响。但面对病理条件诱发的高铁环境或ER/Golgi铁超载压力时，ZIP11可将过量铁从ER/Golgi外排至细胞质。这一“铁清除”功能与ZIP13的“铁输入”功能共同构建一套精妙的双向调控环路：ZIP11和ZIP13协同合作，将ER/Golgi的铁浓度控制在安全阈值内，在部分病理状态下恢复ER/Golgi的铁稳态。

ER/Golgi铁上升压力下，SLC39A11/ZIP11对细胞铁代谢的调控

体外结合实验显示，通过蛋白自发荧光猝灭、紫外-可见光分析、圆二色谱分析、等温滴定量热仪检测，ZIP11的TM3‑TM4膜外环区能够与Fe²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺直接结合，但不结合Mg²⁺或Cu²⁺。该发现解释了ZIP11对转运底物的选择机制，也为其具备铁、锰转运功能提供了更直接的证据。

肝纤维化本质是胶原纤维在肝脏中过度沉积。而胶原蛋白交联过程依赖赖氨酸羟化酶和脯氨酸羟化酶，两种酶均需要铁作为辅酶才能发挥作用。在肝纤维化病理微环境中，ER/Golgi内铁会发生异常蓄积。研究团队利用CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型，探究ZIP11在疾病进程中的作用。结果显示，内源性ZIP11在纤维化模型中显著下调，说明其功能受到了抑制，ER/Golgi铁外排能力也随之削弱。而通过AAV8介导的肝脏特异性ZIP11过表达，可将Fe²⁺从ER/Golgi腔逆向泵回细胞质，降低腔内铁负荷，在代谢源头显著减少胶原合成与沉积，有效阻断纤维化恶性进程。

ZIP11过表达抑制细胞胶原纤维过量合成

综合本项研究结果

正常生理状态下，ZIP11促进Mn²⁺从细胞质进入ER/Golgi，维持细胞锰稳态；ZIP11功能丧失，会导致ER/Golgi内的锰含量降低，细胞对锰毒性敏感性增强。当发生ER/Golgi铁过载时，ZIP11承担铁外排的功能。肝纤维化过程中，ER/Golgi内的铁积累会驱动胶原合成增强，而上调ZIP11可以通过降低ER/Golgi的铁水平，阻遏酶促纤维合成，从而抑制胶原生成，延缓纤维化进展。

论文第一作者为北京工业大学与中国科学院深圳先进技术研究院联合培养博士研究生崔艳美，共同第一作者为深圳理工大学博士后杜凡，通讯作者为深圳理工大学杰出教授周兵。

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