恶性实体瘤严重威胁人民生命健康。尽管以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点阻断疗法已在多种实体瘤中取得显著疗效，但仅少数患者能够获得有效应答。如何提高治疗响应率，一直是肿瘤免疫治疗领域面临的重大挑战。

近日，深圳理工大学药学院院长陈有海团队联合中国科学院深圳先进技术研究院研究员万晓春、副研究员毕嘉成团队在国际期刊Molecular Therapy发表最新研究成果，证实肿瘤细胞内AMPK的激活状态直接决定了肿瘤细胞对PD-L1免疫治疗的敏感性，激活AMPK能够增强肿瘤细胞对NK细胞抗肿瘤免疫监视的敏感性，进而与PD-L1阻断治疗形成协同增效作用，为提升肿瘤免疫治疗疗效、克服免疫检查点阻断治疗耐药难题提供了新思路。

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肿瘤的代谢重编程是诱导肿瘤免疫逃逸和影响免疫治疗疗效的重要因素。本研究聚焦的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的感受器，在受到代谢压力刺激时被激活，通过触发代谢重编程调控细胞的生存，与肿瘤的发生发展密切相关。然而，免疫检查点治疗重塑肿瘤微环境代谢的过程是否有AMPK的参与，目前尚不清楚。

为了揭示AMPK在免疫检查点阻断治疗中的作用，研究团队比较了PD-L1阻断治疗响应和非响应性肿瘤模型的代谢差异。实验结果表明，在对PD-L1阻断治疗响应的肿瘤模型中，肿瘤细胞AMPK的磷酸化水平显著升高，呈高度激活状态；而使用药物抑制AMPK激活后，PD-L1抗体的抑瘤效果几乎完全丧失。这表明，肿瘤细胞AMPK的激活对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用。

PD-L1阻断治疗促进响应性肿瘤AMPK的激活

明确AMPK的核心作用后，研究团队进一步探究了其抗癌机制。团队利用药物激活和上游活化基因过表达两种方式构建了AMPK活化的肿瘤模型，结果显示，肿瘤细胞内源性AMPK的激活可以显著抑制小鼠皮下移植瘤的生长，增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。NK细胞是人体重要的免疫杀伤细胞，可直接识别并清除癌细胞。进一步的体外实验结果表明，AMPK激活能够促进肿瘤细胞与NK细胞的结合、增强NK细胞的活化，并通过perforin依赖的途径增强肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。

此外，转录组测序结果显示，AMPK活化促进了肿瘤细胞内模式识别受体和与抗肿瘤效应细胞招募相关的趋化因子基因的上调表达，这些特征与癌症患者更长的总体生存期相关，表明这一发现可能具有重要的临床价值。

AMPK激活增强肿瘤细胞对NK细胞介导的

抗肿瘤免疫监视的敏感性、抑制肿瘤发展

为了验证研究的临床应用潜力，团队开展了体内联合治疗实验。研究发现，无论是药物诱导还是基因水平持续激活肿瘤AMPK，都能以NK细胞依赖的方式进一步增强PD-L1抗体的抑瘤效果、延长荷瘤小鼠的生存期，甚至可部分逆转低响应性肿瘤对PD-L1阻断治疗的耐药性。

肿瘤AMPK激活与PD-L1阻断治疗的协同抗肿瘤效应

该研究揭示了一条全新的抗肿瘤调控轴：PD-L1阻断治疗——肿瘤细胞AMPK激活——NK细胞抗肿瘤免疫增强——抑瘤效果显著提升。这一发现填补了肿瘤代谢与免疫治疗协同机制的研究空白，创新性提出“AMPK激活联合PD-L1阻断”的治疗新策略，有望破解免疫治疗响应率低、耐药性强的临床难题，为新型抗肿瘤药物研发和临床方案优化提供了重要的理论依据。

中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员卢珍为本论文唯一第一作者，陈有海、万晓春、毕嘉成为本论文共同通讯作者。该研究获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广东省自然科学基金和深圳市自然科学基金等项目的资助。

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