研究显示，中年期脂肪前体细胞的增殖与分化程序改变，导致内脏脂肪异常沉积，正是“发福”的直接原因；而睾丸作为人体特殊的免疫特权器官，本应维持抗炎稳定的微环境，但中年后，慢性低度炎症会逐渐打破这种平衡。

这两种看似独立的生理变化，实则存在着深层的内在关联——多项研究发现，男性性腺功能衰退程度与肥胖水平呈显著正相关关系，这提示脂肪组织并非“旁观者”，而是推动性腺衰老的重要“参与者”。中年期脂肪组织如何通过代谢与免疫信号影响睾丸稳态，进而推动性腺衰老，成为亟待回答的关键科学问题。

1月15日，深圳理工大学药学院特聘教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所研究员、深圳市代谢与生殖靶向递送概念验证中心张键团队在Advanced Science杂志发表最新成果，通过整合单细胞转录组测序、人–鼠同源性验证，以及基于受体拮抗肽和生活方式干预的多种动物模型等多种技术手段，研究发现，脂肪因子Chemerin可通过其受体CMKLR1调控睾丸里常驻巨噬细胞的免疫和代谢功能。人到中年时，CMKLR1信号异常活跃，这会让睾丸巨噬细胞的代谢模式和工作功能发生改变，炎症反应增强，进而干扰精子的正常生成。进一步研究发现，针对性抑制CMKLR1的活性、采用高强度间歇运动进行干预能有效改善这个问题，都能帮助睾丸重新恢复免疫和代谢的平衡状态，为延缓男性生殖系统的衰老，提供了全新的干预思路。

为解开这一谜题，研究团队通过多种技术手段，逐步还原了背后的调控逻辑。研究人员选取了中年雄性小鼠（周龄33–57周，对应人类生理年龄约33.3–46.8岁）开展实验，通过表型观察发现，该年龄段小鼠存在显著的年龄相关性内脏脂肪堆积现象。基于睾丸组织单细胞RNA测序分析发现，与33周龄对照组相比，57周龄中年小鼠中CMKLR1⁺睾丸巨噬细胞的趋化因子基因表达发生显著改变，同时伴随M2标记物减弱，以及促炎因子白介素-1β（IL-1β）上调。进一步亚群分析显示，表达CMKLR1的CD206LoMHCIIHi睾丸巨噬细胞在中年阶段出现糖酵解相关基因显著增强，这一表型提示该亚群巨噬细胞发生了促炎表型导向的免疫代谢重编程。

值得注意的是，上述免疫代谢表型变化具有跨物种进化保守性。研究人员在高BMI（体重指数）老年男性睾丸中，同样检测到CMKLR1⁺CD206LoMHCIIHi巨噬细胞存在促炎型代谢重编程特征，该结果提示肥胖相关代谢信号可能是驱动人与小鼠性腺免疫衰老的共同调控因素。

为验证CMKLR1的核心作用，研究团队进一步分析了CMKLR1基因敲除（Cmklr1⁻/⁻）的成年小鼠睾丸巨噬细胞。结果显示，缺少CMKLR1受体后，睾丸巨噬细胞自发向抗炎表型及M2型极化方向发生代谢重编程，同时与脂质分解相关的基因表达水平升高。这一发现直接证实，CMKLR1是调控睾丸巨噬细胞向促炎方向发展的关键受体。

在干预策略研究中，团队发现CMKLR1拮抗肽P12C5表现出多重益处：不仅能抑制中年期内脏脂肪的过度堆积、改善机体对葡萄糖的调节能力，还能显著延缓性腺衰老进程。单细胞测序结果进一步验证，经P12C5处理后，睾丸中CMKLR1⁺CD206LoMHCIIHi巨噬细胞呈现出脂质分解相关基因表达增强的趋势。

此外，研究团队还评估了非药物干预策略。通过对比中等强度持续运动（MICT）与高强度间歇运动（HIIT）两种模式，发现长期坚持高强度间歇运动能显著上调上述巨噬细胞亚群中氧化呼吸链相关基因的表达，同时促进抗炎M2型极化标记物CD206的表达水平恢复性升高，进而帮助维持睾丸组织的抗炎免疫微环境，延缓生殖衰老。

中年衰老过程中脂肪组织信号经CMKLR1调控睾丸巨噬细胞代谢-免疫状态及其干预机制示意图

该研究系统揭示了“脂肪组织–CMKLR1–睾丸巨噬细胞”轴在性腺免疫衰老中的关键作用，为理解男性生殖衰老的代谢–免疫调控机制提供了重要理论依据和潜在实践方案，同时明确了靶向CMKLR1的药物研发、HIIT为主的生活方式干预两大可行方向。

张键和中国科学院深圳先进技术研究院医药所高级工程师杨雅莉、暨南大学医学院教授唐佳为该论文通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市医学研究专项资金、深圳市科技创新局、深圳市代谢健康重点实验室、深圳市代谢与生殖靶向递送概念验证中心、深圳中欧创新医药与健康研究中心等支持。

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